Holly Marie Combs 1973. december 3-án látta meg a napvilágot a California államban található San Diegoban. Édesanyja egész fiatalon szülte Hollyt, mindössze 14 éves volt. Szülei két évig voltak házasok. Holly édesanyjával és mamájával nőtt fel, majd mikor betöltötte a 10-ik életévét New York-ba költöztek. A New York-i Professional Children School-ban színjátszást tanult, tanárai között szerepelt Ernie Martin is. Ez idő közben Holly édesanyja énekes- és színésznői karrierjét építgette.

Holly karrierjét egész fiatalon kezdte, első szerepét a filmek világában 1988-ban kapta az Amerikai négyes című filmben, és olyan színészek oldalán játszott mint Susan Sarandon, Jeff Daniels és Don Johnson.

1989-ben egy sorozatban kapott vendég szerepet az 1956-ban induló As the World Turns-ben, majd egy kisebb szerepe volt a New Yorki történetek és a Született Július 4-én című filmekben, utóbbiban Tom Cruise oldalán játszhatott. 1989-től egészen 1992-ig szüneteltette karrierjét majd megkapta Kimberly Brock szerepét a Kisvárosi rejtélyek című sorozatban, ahol mindössze 87 epizód erejéig volt látható a sorozat pedig 1996-ban véget ért. Ám sorozatban való szerepe miatt több filmben is szerepet kapott, ilyen volt a Chain of Desire, az Egyszerű emberek, a Dr. Téboly vagy a Bűvölet.

1997-ben vendégszereplőként volt látható a Relativity című sorozatban Poppy Montgomery, David Conrad és Richard Schiff oldalán, majd ugyanebben az évben megkapta Diane Zamora szerepét a Love's Deadly Triangle: The Texas Cadet Murder című TV filmben.

Az ismeretséget számára az 1998-ban induló Bűbájos boszorkák sorozat hozta meg, itt 8 évadon keresztül alakította Piper Halliwell szerepét Shannen Doherty, Alyssa Milano, Brian Krause, majd később Rose McGowan oldalán. 1998-ban szerepelt a Daughters című tv filmben, majd a Randi Jane-nel című filmben volt látható Charisma Carpenter és David Lipper oldalán. A nagy sikerű Búbájos boszorkák sorozat 2006-ban véget ért, Holly pedig igencsak visszavonult életet élt, hogy legtöbb idejét családjával töltse.

2007-ben elvállalta Katherine Alden szerepét a Pánikkapcsoló című filmben, majd 2009-ben a Mistresses alkotásban volt látható. 2010-ben megkapta Ella Montgomery szerepét a Pretty Little Liars című sorozatban, ami jelenleg is nagy sikerrel fut az amerikai ABC Family csatornán.

Holly 1993-ban hozzáment Brian Travishez, ám kapcsolatuk négy évvel később kudarcba fulladt, így 1997-ben elváltak. 2004-ben Holly-ra ismét rátalált a szerelemre és feleségül ment David Donohohoz, akitől három gyermeke született Finley (2004), Edward (2006) és Kelley (2009), ám ez a házasság sem tartott sokáig, mert 2011-ben, 7 év házasság után különváltak útjaik. 

FILMEK

Mistresses (2009) .... Janey
Point of Entry / Pánikkapcsoló (2007) .... Katherine Alden
See Jane Date / Randi Jane-nel (2003) .... Natasha Nutley
Daughters (1998) .... Alex Morrell
Love's Deadly Triangle: The Texas Cadet Murder (1997) .... Diane Zamora
The Craft / Bűvölet (1996) .... Tasha Powell
Sins of Silence (1996) .... Sophie DiMatteo
Vector (1996) (short) .... Maggie St. James
A Reason to Believe (1995) .... Sharon
Dr. Giggles / Dr. Téboly (1992) .... Jennifer Campbell
Simple Men / Egyszerű emberek (1992) .... Kim
Chain of Desire (1992) .... Diana
Born on the Fourth of July / Született Július 4-én (1989) .... Jenny
New York Stories / New Yorki történetek (1989) .... Costume Party Guest
Sweet Hearts Dance / Amerikai négyes (1988) .... Debs Boon

SOROZATOK

Mistresses (2013) .... Janey
Pretty Little Liars (2010 -) .... Ella Montgomery
Charmed / Bűbájos Boszorkák (1998 - 2006) .... Piper Halliwell
The Nightmare Room (2001) .... Haley Stinson
Relativity (1997) .... Anne Pryce
Picket Fences / Kisvárosi rejtélyek (1992-1996) .... Kimberly Brock
As the World Turns (1989) .... Candice Young